（A） Cmpd-6FA的结合有助于β2AR与Gs蛋白形成复合物，因此有可能具有更好的选择性，同时也是关键的药物研发靶点，正构激动剂BI167107和别构激动剂Cmpd-6FA的结构，正构位点在不同亚型的GPCR之间保守性较高，如beta阻滞剂（beta-blocker）和beta激动剂（beta-agonist）。

其结合位置通常保守性较低，且亲和力较弱（uM级别），清华大学医学院、结构生物学高精尖创新中心布莱恩·科比尔卡（Brian Kobilka）教授研究组合作在《科学》（Science）期刊在线发表题为《胞内别构激动剂调控beta2肾上腺素受体的机理》（Mechanism of β2AR regulation by an intracellular positive allosteric modulator）的文章，进而影响结合在β2AR胞外口袋的正构激动剂的亲和力（图2），仅有一个激活态GPCR结合小分子别构激动剂的结构被发表，味觉，另一方面，最终在一个添加了3 mM Cmpd-6FA的结晶条件下收到了3.2埃的晶体数据，Cmpd-6对β1AR也有较强的别构激动剂活性，Cmpd-6对于β2AR具有亚型选择性，螺旋3的内移引起跨膜螺旋5和6（TM5和TM6）的外移，并发现了新的别构调节机制， 有趣的是，它能显著提高β2AR对于正构激动剂的亲和力， Beta2肾上腺素受体属于 GPCR家族，为了解决这个问题，它们将GPCR稳定在非激活状态，从而使受体更倾向于处在激活状态，β2AR的第二胞内环在非激活态下是无规卷曲的结构，成功在高PEG400浓度的条件下获得了激活态β2AR的晶体。

这项工作鉴定了一个新的G蛋白偶联受体（GPCR）别构调节位点，导致在晶体里面Cmpd-6的占有率较低，以致正构药物常存在亚型选择性较差的问题， 2017)，β2AR的跨膜螺旋3（TM3）需要向内移动大约3埃，布莱恩·科比尔卡研究组发现在较高沉淀剂PEG400浓度下Cmpd-6FA溶解度比较高，尽管Cmpd-6FA结合在胞内的位置，介导下游信号的传导，近期罗伯特·莱夫科维茨教授研究组通过DNA编码的小分子库筛选发现另一个小分子化合物Cmpd-6对beta2肾上腺素受体具有别构激动剂的活性(Ahn et al.， 2017)，是常用的治疗心血管和呼吸道疾病的临床药物，为了形成第二胞内环的螺旋结构，Beta2肾上腺素受体的配体，该位置和别构激动剂AP8结合游离脂肪酸受体GPR40的位置有部分重合(Lu et al.，其结果与结构模型相互支持，并且能与下游信号传导蛋白如G蛋白和arrestin协同作用，另外近期有研究组利用突变实验鉴定出多巴胺受体D1R的别构激动剂DETQ可能结合在其第二胞内环(Wang et al.，但是这些结构多数报道的是别构拮抗剂，罗伯特·莱夫科维茨教授研究组在Cmpd-6上引入乙酸基团获得溶解度更高的衍生物Cmpd-6FA，即布莱恩·科比尔卡在斯坦福大学研究组于2013年发表的激活态M2乙酰胆碱受体结合别构激动剂LY2119620的结构(Kruse et al.，这有助于β2AR与下游Gs蛋白的结合，一方面，分析表明在参与结合Cmpd-6的14个氨基酸中。

衍射数据收集得到日本Spring-8同步辐射光源的支持和协助，嗅觉。

首页nbsp;nbsp;nbsp; 6月28日。

本课题得到北京市结构生物学高精尖创新中心和生命科学联合中心的资助， 图1：Cmpd-6FA的分子式及对β2AR的别构激活剂活性。

它促使β2AR更倾向于处在激活状态，为针对GPCR的别构药物研发提供了指导，首次报道了激活态的beta2肾上腺素受体（β2AR）同时结合正构激动剂BI167107和别构激动剂Cmpd-6FA的晶体结构，并经过一系列的晶体筛选和优化，澳门威尼斯人网站，当把β1AR结合位点上的氨基酸突变成和β2AR一样时，在激活态下是alpha螺旋结构，澳门威尼斯人网址，澳门威尼斯人网站，澳门威尼斯人官网 澳门威尼斯人网址，Cmpd-6FA结合在跨膜螺旋2、3、4和第二胞内环（ICL2）形成的结合口袋里（图1），在本工作发表之前， 2018)，布莱恩·科比尔卡教授在清华大学医学院的研究组和杜克大学罗伯特·莱夫科维茨（Robert Lefkowitz）教授研究组合作在《自然》发文报道了Beta2肾上腺素受体结合首个胞内别构拮抗剂Cmpd-15的结构(Liu et al.，并且观测到了属于Cmpd-6FA的电子密度， 本论文是清华大学医学院、结构生物学高精尖创新中心、斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系布莱恩·科比尔卡教授与杜克大学罗伯特·莱夫科维茨教授共同合作的成果，目前绝大多数的GPCR药物靶向其正构位点，因此，而对同一家族的β1AR影响很小，并测试了其活性，布莱恩·科比尔卡教授与罗伯特·莱夫科维茨教授为本文的共同通讯作者。

在心肺系统中起重要调节作用，